Министерство науки и высшего образования
Российской Федерации

Ученые России и Франции обнаружили молекулы, которые помогут в борьбе с онкологией

Исследования развивают перспективный подход к лечению онкологических заболеваний, акцентирующий внимание на снижении вероятности возникновения побочных эффектов, что позволяет внести важный вклад в понимание механизмов развития рака

Один из возможных подходов к лечению рака – блокирование действия специфических генов. Однако представленные на сегодняшний день известные лекарственные соединения оказывают влияние на очень широкий спектр генов, которые участвуют не только в развитии рака, но и во множестве других важных для организма человека процессов. Это может вести к возникновению нежелательного побочного действия при использовании таких веществ в лечении.

Согласно основному принципу онкологии, рак возникает в результате неправильной регуляции генов, вовлечённых в протекание клеточного цикла. Функционирование этих генов осуществляется благодаря взаимодействию белков семейства ВЕТ с гистонами – ядерными белками, являющимися основной структурной единицей хромосом. Учитывая такую вовлеченность данного семейства белков в развитие рака, разработка эффективных ингибиторов, способных нарушать работу белков ВЕТ, стала одной из перспективных стратегий в онкологии.

В настоящее время в литературе представлено около двухсот ВЕТ-ингибиторов, восемнадцать из которых находятся на стадиях клинических испытаний для лечения различных форм рака. Однако все известные ингибиторы обладают общим недостатком, связанным с отсутствием селективности внутри ВЕТ-семейства белков. Такое неспецифичное ингибирование может вести к возникновению нежелательных побочных эффектов в клинической практике.

Несмотря на многочисленные усилия исследовательских групп всего мира, до сегодняшнего дня достижение селективности внутри данного белкового семейства считалось невозможным, ввиду высокого сходства в строении его членов. Задачей, стоящей перед исследователями, становится достижение направленного воздействия с целью снижения вероятности побочных эффектов.

Учёными Университета Лобачевского при участии и под руководством французских коллег – директора по научной части платформы «DOSynth» Центра исследования рака г. Марселя доктора Себастьяна Комба и директора по научной части Национального центра научных исследований, руководителя группы «Интегрированной структурной и химической биологии» Центра исследования рака г. Марселя доктора Ксавье Морелли, посредством виртуального скрининга более 8 миллионов коммерчески доступных соединений были найдены две молекулы, демонстрирующие уникальный профиль селективности, иными словами получены соответствующие молекулы с целевым действием.

По словам одного из руководителей исследований, заведующего кафедрой органической химии Университета Лобачевского, профессора РАН Алексея Федорова, данный подход, направленный на изучение взаимосвязи структура-активность и структура-селективность, позволил выявить ключевые фрагменты молекул-ингибиторов, ответственные за возникновение активности и селективности. «С учётом полученных кристаллографических комплексов ингибиторов с белком были разработаны несколько химических библиотек потенциальных ингибиторов – аналогов исходных молекул», – отмечает Алексей Федоров.

Дальнейшая оптимизация позволила идентифицировать эффективный ингибитор, демонстрирующий на порядок улучшенную активность и в 300 раз более высокую селективность внутри ВЕТ-семейства белков. Анализ эффективности данной молекулы на клеточных линиях дал возможность направить её на дальнейшие доклинические испытания на более сложных моделях. Такие исследования позволят сделать вывод о преимуществах использования селективных ингибиторов в клинической практике с точки зрения эффективности и толерантности их действия.

7 декабря 2018 года в стенах Университета Лобачевского пройдет двойная российско-французская защита диссертации по химии, выполненной в ННГУ и Университете Марселя (Aix-Marseille Université) в рамках данных исследований. Также уже было получено два международных патента. Планируется проведение дальнейших НИОКР (доклинические и клинические испытания) с целью внедрения разработанных веществ в клиническую практику лечения онкологических заболеваний.

Дата публикации: 05.12.2018 09:50
Дата последнего изменения: 05.12.2018 09:50