Российские ученые создали противовирусные препараты нового поколения против гриппа
Междисциплинарный коллектив исследователей из Института общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН (ИОНХ РАН), Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи и МИРЭА — Российского технологического университета провел уникальное сравнительное исследование органических и неорганических молекулярных платформ для создания противовирусных препаратов. Ученые выяснили, какой из подходов эффективнее против современных штаммов гриппа и нашли способ обойти маркерную мутацию вируса гриппа А/Н1N1, вызвавшего пандемию 2010 года.
Проблема лечения гриппа сегодня состоит в том, что более 95 % циркулирующих штаммов устойчивы к классическим препаратам на основе природного соединения адамантана (римантадин, амантадин), в основном — из-за мутации S31N (замена серина на аспарагин в 31-м положении) в ионном канале, образованном белком М2 вируса гриппа А, который локализован в оболочечной мембране. Мутация изменяет структуру канала так, что лекарственные препараты адамантана перестают блокировать его функционирование. Поэтому существует острая необходимость разработки нового поколения соединений с противовирусной активностью.
Авторы исследования создали серию гибридных конструкций, взяв за основу два типа каркасов (скаффолдов): классический адамантан — органический углеводород, известный своей способностью проникать сквозь мембраны; и декагидро-клозо-декаборатный анион (неорганический бороводородный кластер) — полиэдрический анион бора, который принципиально чужд для живых организмов. К этим каркасам исследователи присоединили через специальные линкеры различные аминокислоты (триптофан, гистидин, метионин), чтобы найти идеальную «боеголовку» для поражения вируса.
Эксперименты, проведенные на клеточных культурах с актуальными штаммами вируса гриппа A/H1N1 — A/Moscow/78/2020 и A/Cheboksary/125/2020 — дали однозначный результат: лучше всех показало себя соединение на основе адамантана с природной аминокислотой L-триптофаном.
«Компьютерное моделирование взаимодействия вещества с белком-мишенью раскрыло секрет преимущества триптофан-содержащего соединения: молекула с триптофаном в канале вирусного белка М2 принимает особую «шпилькообразную» форму, которая идеально перекрывает пору канала и блокирует транспорт ионов водорода. При этом лекарство «не замечает» мутации S31N и успешно ингибирует репликацию даже устойчивых штаммов вируса гриппа А», — прокомментировала результаты один из авторов исследования, ведущий научный сотрудник лаборатории химии бора и гидридов ИОНХ РАН, доктор химических наук Варвара Авдеева.
Ученые также сравнили два варианта носителей. Оказалось, что у каждого из них есть свои преимущества. Адамантан, природный мембранный «проникатель», благодаря своей липофильности, великолепно доставляет активную молекулу прямо к вирусной мишени, что обеспечивает рекордную эффективность триптофанового производного.
Бороводородный кластер — «невидимка» для вируса. Поскольку бор не встречается в организме млекопитающих в таких формах, у вируса нет эволюционных механизмов защиты от него. Это значит, что к борным препаратам гораздо сложнее выработать устойчивость. К тому же, в отличие от плохо растворимого адамантана, соединения бора в виде солей щелочных металлов отлично растворяются в воде, что упрощает создание лекарств.
«Адамантан — это быстрый и точный курьер, а бороводородный кластер — скрытый агент, против которого у вируса нет иммунитета. Цель работы заключалась не в выборе одного победителя, а в создании комбинированной терапии, где адамантан доставит вещество, а борный кластер обеспечит инвариантность противовирусного действия, не давая вирусу шанса на развитие устойчивости», — объяснил еще один автор исследования, ведущий научный сотрудник ФГБУ НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздрава России, кандидат биологических наук Тимур Гараев.
По оценкам ученых, полученные данные открывают новые горизонты для создания препаратов не только против сезонного гриппа, но и против потенциальных пандемических штаммов и других РНК-содержащих вирусов. Следующий этап работы — разработка прототипов комбинированных лекарств, объединяющих лучшие свойства органических и неорганических молекулярных платформ.
Исследование выполнено при финансовой поддержке Минобрнауки России в рамках государственного задания ИОНХ РАН.