Российские ученые сделали важный шаг к пониманию причин мутаций в ДНК, которые приводят к развитию заболеваний
Генетики из Медицинского университета РНЦХ им. академика Б.В. Петровского, Балтийского федерального университета им. Иммануила Канта (БФУ) совместно с российскими и зарубежными коллегами выявили связь между воздействием активных форм кислорода и мутациями в митохондриальной ДНК. Работа имеет большое значение для понимания процессов старения и возникновения ряда заболеваний — нейродегенеративных, онкологических, а также связанных с нарушением обмена веществ.
Авторы проанализировали более 118 тысяч мутаций в ДНК митохондрий сотен различных видов и выявили три ключевых механизма формирования мутационного профиля: ошибки репликации, возникающие при копировании ДНК; повреждения одноцепочечной ДНК под воздействием окислительного стресса и других химических факторов; снижение эффективности систем исправления повреждений ДНК, приводящее к накоплению мутаций. Обработку данных проводили на суперкомпьютере «Минерва» в БФУ.
«Наше исследование показало, что основным источником этих мутаций являются не ошибки фермента-репликатора, а повреждения нуклеотидов, вызванные окислительным стрессом. Лишь около половины мутаций происходит из-за репликационных ошибок, тогда как остальные связаны с окислительными повреждениями», — рассказал один из авторов исследования старший научный сотрудник Центра геномных исследований БФУ им. И. Канта, кандидат биологических наук Константин Попадьин.
Этот вывод имеет важное медицинское значение: снижение окислительного стресса, например, с помощью индуцированной гипоксии (пониженного содержания кислорода в клетках), может обладать терапевтическим эффектом. Ранее было показано, что гипоксия способствует выживанию фоторецепторов в сетчатке глаза, предотвращая возрастное ухудшение зрения.
«Сочетание этих данных с нашим пониманием механизмов мутагенеза митохондриальной ДНК указывает на то, что контролируемая гипоксия может стать перспективным направлением в лечении нейродегенеративных заболеваний, возрастной макулодистрофии, саркопении и других патологий, связанных с митохондриальными мутациями», — отметил ученый.
Еще одно важное направление, вытекающее из данного исследования, — использование митохондриальных мутаций не только для выявления причины заболеваний, но и как точного маркера состояния клеток. Ранее было показано, что соматические мутации в митохондриальной ДНК встречаются очень часто, что позволяет восстанавливать клеточные линии, определять родственные связи между клетками и строить их «филогенетические деревья» внутри организма. Этот подход особенно важен в онкологии. Врач, оценивая опухоль у пациента, зачастую ориентируется лишь на ее размер, чтобы предположить возраст новообразования. Однако одинаковая по величине опухоль у одного пациента может быть молодой и быстрорастущей, а у другого — старой и медленно развивающейся. Генетический анализ митохондриальных мутаций способен уточнить возраст опухоли, поскольку некоторые мутации накапливаются с предсказуемой скоростью, действуя как молекулярные часы.
«Мы уверены, что наши результаты помогут усовершенствовать диагностические и терапевтические подходы к ряду значимых, в том числе возраст-ассоциированных заболеваний. И главное — это очередной шаг к более точному прогнозированию возрастных изменений на клеточном уровне и построению стратегий воздействия на них», — пояснил еще один участник исследования заведующий кафедрой биологии и генетики Медицинского университета РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского, кандидат биологических наук Илья Мазунин.
Исследование представляет собой первую базовую модель мутаций митохондриальной ДНК, которая служит основой для новых гипотез в митохондриальной медицине и открывает перспективные направления как в фундаментальной науке, так и в клинической практике.