Химики КФУ разработали безопасный способ получения фенилбутазона
Ученые Химического института им. А. М. Бутлерова Казанского федерального университета (КФУ) разработали новый способ получения метастабильной кристаллической формы фенилбутазона — одного из самых распространенных лекарственных веществ, продаваемых под разными торговыми марками в качестве нестероидного противовоспалительного препарата.
Фенилбутазон начали применять в 1949 году для лечения ревматоидного артрита и подагры. Несмотря на свою эффективность, препарат известен серьезными побочными эффектами, особенно при передозировке. В ряде стран, включая США, его использование для лечения людей запрещено, но в России и Великобритании он остается разрешенным при соблюдении определенных условий. Причиной ограничений является легкость окисления этого вещества кислородом воздуха в растворах и расплавах, с образованием токсичных продуктов.
Отдельные производители продают фенилбутазон в виде метастабильной кристаллической формы, обеспечивающей повышенную биодоступность и, соответственно, больший фармакологический эффект при меньшей дозировке. Проблема в том, что обычные способы получения такой формы включают кристаллизацию из раствора, которая приводит к частичному окислению лекарственного вещества кислородом воздуха, что делает продукт небезопасным.
Химики КФУ разработали безопасный способ получения метастабильной кристаллической формы фенилбутазона, который исключает его окисление кислородом воздуха и при этом не требует использования инертной атмосферы. Предложенный подход основан на твердофазных процессах, при которых стабильная форма вещества насыщается парами двух растворителей. В результате образуется нужный полиморф без участия кислорода воздуха и без образования токсичных продуктов окисления.
«Использование метастабильного полиморфа фенилбутазона в лекарственных препаратах позволяет снизить дозировку с тем же или большим фармакологическим эффектом и, соответственно, уменьшить вредные побочные эффекты. Вопрос состоит в том, как получить такую метастабильную кристаллическую форму из стабильной, имеющейся на рынке, без окисления. Известные способы, описанные в литературе, включают кристаллизацию из растворов, где для предотвращения окисления кислородом воздуха нужно использовать продувку инертным газом, например азотом или аргоном, предварительно очищенных от следов кислорода, что дорого. Наша разработка исключает приготовление растворов. Используются твердофазные процессы, где твердая стабильная кристаллическая форма последовательно насыщается парами двух растворителей. Первый образует сольват — кристаллическое вещество, содержащее одновременно фенилбутазон и растворитель. Пары второго растворителя вытесняют первый из сольвата с образованием метастабильной формы без продуктов окисления», — пояснил суть метода один из авторов исследования, профессор кафедры физической химии Химического института КФУ Валерий Горбачук.
Дополнительно ученые впервые определили с помощью рентгеноструктурного анализа кристаллическую упаковку одного из продуктов окисления фенилбутазона — 4-гидроксифенилбутазона.
В будущем исследователи планируют адаптировать разработанный метод для других лекарственных веществ. Работа поддержана программой «Приоритет-2030» Минобрнауки России и выполнена в рамках государственного задания.