Изучена роль генетических вариантов в развитии фокальной эпилепсии
Специалисты Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова (МГНЦ) совместно с коллегами завершили исследование сплайсинговых вариантов в гене DEPDC5 у пациентов с эпилепсией. Предложен новый терапевтический подход.
Фокальная эпилепсия — наиболее распространенный тип эпилепсии, на долю которого приходится 60-70 % всех случаев этого заболевания. Авторы провели клиническое и молекулярное исследование российских пациентов из четырех семей, у которых были найдены варианты в гене DEPDC5, ассоциирующем с семейными фокальными эпилепсиями.
«Герминальные гетерозиготные варианты в генах, кодирующих компоненты комплекса GATOR1 (DEPDC5, NPRL2 и NPRL3), часто выявляются при ДНК-диагностике у пациентов с эпилепсией. Однако сплайсинговые варианты в этих генах остаются малоизученными. В данной работе мы провели системный анализ как интронных, так и экзонных сплайсинговых вариантов и разработали потенциальную стратегию для коррекции патологических последствий таких вариантов», — рассказал один из авторов исследования, заведующий отделом функциональной геномики МГНЦ, кандидат биологических наук Михаил Скоблов.
Для изучения патогенности вариантов были проведены функциональные исследования на образцах пациентов из биобанка МГНЦ (крови и фибробластах), которые показали различные механизмы влияния вариантов на сплайсинг и доказали их патогенность. Также ученые провели анализ опубликованных вариантов гена DEPDC5, и обнаружили что, согласно предсказаниям SpliceAI, около 14 % всех вариантов в этом гене могут влиять на сплайсинг. Такая оценка была выполнена впервые в мире.
Для одного из вариантов, обнаруженных у российского пациента, исследователи разработали различные системы по коррекции сплайсинга. Наиболее эффективная из них была успешно применена в экспериментах на культуре фибробластов пациента. В результате был продемонстрирован новый терапевтический подход, который открывает перспективы для разработки персонализированных стратегий лечения.