Созданы молекулы, восстанавливающие активность противоопухолевого белка
Ученые Казанского федерального университета (КФУ) совместно с коллегами из Великобритании разработали соединения, восстанавливающие противоопухолевую активность белка p53, утраченную в результате генетических изменений.
Белок p53 называют «молекулярным стражем генома». Он останавливает деление поврежденных клеток и запускает их апоптоз — контролируемую клеточную гибель. Однако нередко мутации в гене, кодирующем p53, возникают мутации, которые лишают белок его защитной функции и позволяют опухолевым клеткам бесконтрольно делиться.
«Белок p53 решает судьбу клетки: при тяжелых повреждениях ДНК он запускает самоуничтожение, не позволяя ей превратиться в опухолевую. Когда p53 мутирует, клетки теряют этот контроль. Мы ищем способы вернуть мутантным формам p53 их нормальную структуру и функцию. В нашей работе мы обнаружили новые химические каркасы, действующие как шапероноподобные соединения. Они помогают дефектному белку свернуться правильно и вновь активировать противоопухолевые гены. Такие соединения становятся отправной точкой для разработки препаратов нового поколения, направленных на избирательное восстановление функций p53», — рассказала Рания Хадиуллина, старший научный сотрудник НИЛ «Биомедицинские технологии» КФУ, первый автор публикации.
Особое внимание ученых привлекает мутация Y220C, нарушающая трехмерную структуру белка p53 и образующая в его молекуле гидрофобный «карман». Эта мутация встречается более чем в 100 тысячах новых случаев рака ежегодно, включая опухоли печени, молочной железы и легких, и является одной из самых распространенных структурных мутаций p53.
Используя структурно-направленный скрининг библиотеки соединений, авторы обнаружили и синтезировали три новых производных индазола (JC16, JC36, JC65). Два из них (JC16 и JC36) проявили избирательную активность в отношении опухолевых клеток с мутацией p53-Y220C: они способствовали «переключению» белка в нормальную конформацию и восстановлению экспрессии его целевых генов, отвечающих за запуск апоптоза. Этот эффект сопровождался усилением гибели опухолевых клеток, тогда как в клетках с нормальным p53 подобных изменений не наблюдалось.
«Для нас было важно показать, что небольшие изменения в химическом строении молекулы могут принципиально влиять на ее способность «переключать» мутантный белок. Наши соединения действуют мягко, без выраженных токсических эффектов, и при этом селективно запускают апоптоз именно в клетках с мутацией p53-Y220C. Это открывает перспективу создания нового класса таргетных противоопухолевых препаратов, нацеленных на молекулярные причины заболевания», — прокомментировал руководитель исследования, ведущий научный сотрудник НИЛ «Биомедицинские технологии» и НИЛ «Индустриальная биофармацевтика» Института фундаментальной медицины и биологии КФУ Эмиль Булатов.
Эксперты говорят об огромных перспективах исследования — если эти молекулы дойдут до реальных препаратов, медики получат точечный инструмент, который не просто борется с опухолью, но и устраняет причину ее возникновения.
Исследование выполнено при поддержке Российского научного фонда и субсидии, выделенной Казанскому федеральному университету для выполнения государственного задания в сфере научной деятельности.