Новая программа для нейтрофилов помогает убивать раковые клетки
06.07.2021
Ученые разработали новую стратегию усиления противоопухолевого иммунного ответа с помощью генетического и молекулярного ре-программирования. Опытным путем они выяснили, что нейтрофилы (разновидность лейкоцитов) без гена PPM1D способны специальными молекулами-«шипами» будить «сонные» лимфоциты-киллеры и побуждать их к более активной борьбе с опухолевыми клеткам. Прочитать научную статью можно в журнале Nature Communications.
Над проектом работали исследователи из Института цитологии РАН совместно с коллегами из Университета Сириус, Института Национального Института Здоровья США, Университета Пенсильвании, Национального медицинского исследовательский центра имени Алмазова, Французского Национального Института медицинских исследований и здравоохранения и Университета Бургундии.
«В теории наша иммунная система способна справиться с опухолевыми клетками и очистить от них организм. К сожалению, в реальной жизни это не всегда происходит, опухоль растет, прорастает в соседние органы и может давать отдаленные метастазы, – рассказал сотрудник лаборатории молекулярной медицины ИНЦ РАН доктор медицинских наук Олег Демидов. – Но взгляните на свой анализ крови и вы найдете среди лейкоцитов, не только лимфоциты, но и моноциты, эозинофилы и, конечно же, нейтрофилы (сегменто-ядерные гранулоциты), которых по количеству больше всего в крови среди белых кровяных телец».
Изучая научную литературу, ученые обратили внимание, что с возрастом в одной из молекул, защищающих клетки от гибели при повреждениях ДНК, например, при радиоактивном облучении или химиотерапии, часто обнаруживаются мутации, увеличивающие ее активность в клетках крови. Более того присутствие лейкоцитов с подобными мутациями в этом гене, который носит название PPM1D, в организме способствуют более агрессивному течению онкологического заболевания и является плохим прогностическим фактором. Ученые решили узнать, что будет с опухолями, если снизить активность PPM1D или убрать его из клеток иммунной системы.
«Для этого мы, как говорят генетические инженеры, наконструировали мышей с удаленным геном PPM1D в различных клетках и оказалось, что у мышей, в нейтрофилах которых отсутствует PPM1D, опухоли растут гораздо медленнее, чем у контрольных мышей. Далее с помощью молекулярно-биологических экспериментов мы раскрыли один из механизмов ответственных за подавление роста опухолей. Оказалось, что нейтрофилы без PPM1D способны специальными молекулами-«шипами» на своей поверхности будить «сонные» лимфоциты-киллеры и побуждать их к более активной борьбе с опухолевыми клетками», – добавил ученый.
Данные, полученные на лабораторных животных, были подтверждены на клетках человека с использованием донорской крови и биопсий от больных с раком легкого. В экспериментах на клетках человека вместо генетической инактивации PPM1D ученые применили химическое соединение GSK2830371, способное подавлять активность продукта гена PPM1D, фосфатазы Wip1. Нейтрофилы человека с подавленной активностью PPM1D, как и нейтрофилы мыши с удаленным геном, активировали противоопухолевые свойства цитотоксических лимфоцитов.
«Работы по созданию новых ингибиторов PPM1D с улучшенными фармакологическими характеристиками активно ведутся нашими заокеанскими партнерами. Мы ожидаем, что в скором времени нам удастся получить вещество-кандидат, которое мы сможем проверить не только на лабораторных животных, но и приступить к его клиническим испытаниям. Отдельную благодарность хотелось бы выразить нашим спонсорам, которые выделили средства на проведение научных исследований: Фонду «Талан и Успех», РФФИ и Российскому Научному Фонду», — отметили авторы работы.
Над проектом работали исследователи из Института цитологии РАН совместно с коллегами из Университета Сириус, Института Национального Института Здоровья США, Университета Пенсильвании, Национального медицинского исследовательский центра имени Алмазова, Французского Национального Института медицинских исследований и здравоохранения и Университета Бургундии.
«В теории наша иммунная система способна справиться с опухолевыми клетками и очистить от них организм. К сожалению, в реальной жизни это не всегда происходит, опухоль растет, прорастает в соседние органы и может давать отдаленные метастазы, – рассказал сотрудник лаборатории молекулярной медицины ИНЦ РАН доктор медицинских наук Олег Демидов. – Но взгляните на свой анализ крови и вы найдете среди лейкоцитов, не только лимфоциты, но и моноциты, эозинофилы и, конечно же, нейтрофилы (сегменто-ядерные гранулоциты), которых по количеству больше всего в крови среди белых кровяных телец».
Изучая научную литературу, ученые обратили внимание, что с возрастом в одной из молекул, защищающих клетки от гибели при повреждениях ДНК, например, при радиоактивном облучении или химиотерапии, часто обнаруживаются мутации, увеличивающие ее активность в клетках крови. Более того присутствие лейкоцитов с подобными мутациями в этом гене, который носит название PPM1D, в организме способствуют более агрессивному течению онкологического заболевания и является плохим прогностическим фактором. Ученые решили узнать, что будет с опухолями, если снизить активность PPM1D или убрать его из клеток иммунной системы.
«Для этого мы, как говорят генетические инженеры, наконструировали мышей с удаленным геном PPM1D в различных клетках и оказалось, что у мышей, в нейтрофилах которых отсутствует PPM1D, опухоли растут гораздо медленнее, чем у контрольных мышей. Далее с помощью молекулярно-биологических экспериментов мы раскрыли один из механизмов ответственных за подавление роста опухолей. Оказалось, что нейтрофилы без PPM1D способны специальными молекулами-«шипами» на своей поверхности будить «сонные» лимфоциты-киллеры и побуждать их к более активной борьбе с опухолевыми клетками», – добавил ученый.
Данные, полученные на лабораторных животных, были подтверждены на клетках человека с использованием донорской крови и биопсий от больных с раком легкого. В экспериментах на клетках человека вместо генетической инактивации PPM1D ученые применили химическое соединение GSK2830371, способное подавлять активность продукта гена PPM1D, фосфатазы Wip1. Нейтрофилы человека с подавленной активностью PPM1D, как и нейтрофилы мыши с удаленным геном, активировали противоопухолевые свойства цитотоксических лимфоцитов.
«Работы по созданию новых ингибиторов PPM1D с улучшенными фармакологическими характеристиками активно ведутся нашими заокеанскими партнерами. Мы ожидаем, что в скором времени нам удастся получить вещество-кандидат, которое мы сможем проверить не только на лабораторных животных, но и приступить к его клиническим испытаниям. Отдельную благодарность хотелось бы выразить нашим спонсорам, которые выделили средства на проведение научных исследований: Фонду «Талан и Успех», РФФИ и Российскому Научному Фонду», — отметили авторы работы.
